伴FGFR1重排的骨髓增殖性肿瘤，亦称8p11骨髓增殖综合征(EMS)，在年版WHO造血与淋巴组织肿瘤分型标准中命名为伴FGFR1异常的髓系和淋系肿瘤，是一种非常罕见的特殊类型的侵袭性血液肿瘤。目前已报道EMS病例不足70例，其中有分子生物学结果者不足40例，国内尚未见伴BCR-FGFR1融合基因的EMS病例报道。我们发现1例伴BCR-FGFR1融合基因的EMS患者，现报告如下并进行文献复习。
病历资料
患者，男，37岁，年1月无明显诱因出现腹胀、乏力，未诊治。年5月症状明显加重并反复发热（体温波动于38.0~39.0℃），医院予“阿奇霉素”治疗未缓解，患者于年5月27日入我院就诊。患者既往体健，无特殊病史及毒物、放射性物质接触史，家族中无类似病史。入院查体：精神差，中度贫血貌，皮肤黏膜无黄染，未见出血点及瘀斑、瘀点，颈部两侧、两侧锁骨上及双侧腹股沟可触及多枚1.5cmx1.5cm大小淋巴结，胸骨压痛明显，咽部无红肿，扁桃体无肿大；双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心脏未闻及明显异常；肝肋缘下未及，脾肋缘下约8cm，质中等；双下肢无水肿，生理反射存在，病理反射未引出。血常规：WBC21.69x/L、HGB81.7g/L、PLTx/L。骨髓象：增生极度活跃，原始幼稚细胞占0.，显著增生，粒系、红系增生受抑，淋系占0.，全片可见巨核细胞大于个(图1)。染色体核型：46，XY，t(8；22)(p11；q11)。免疫分型：CD13、CD33、CD34阳性，CD7、CD19弱阳性，CD14、CD15、CD2、CD20、CD10阴性。FISH：PDGFRα、PDGFRβ均为阴性，FG-FR1基因重排阳性(图2、3)。融合基因检测：检测29种常见白血病融合基因，结果均为阴性；FLT3-ITD、IDH、NPM1、c-KIT、JAK2VF、DNMT3a基因均为阴性;RT-PCR及直接测序检测示BCR-FGFR1融合基因阳性。诊断：EMS（急性内血病转化）。予标准IA方案(去甲氧柔红霉素：10mg·m-2·d-1，第1~3天；阿糖胞苷：mg·m-2·d-1,第1~7天)治疗。1个疗程后复查骨髓象：增生活跃，粒系增生活跃，占0.，形态大致正常，红系增生活跃，占0.，形态大致正常，淋巴细胞占0.，全片巨核细胞个。流式细胞术检测患者微小残留内血病为2.6x10-3之后再予原IA方案巩同治疗1个疗程。
年9月患者因乏力再次入院，颈部双侧可触及数枚肿大淋巴结。血常规：WBC17.4x/L、HGB89.1g/L、PLTx/L。骨髓象：增生明显活跃，粒系增生活跃，其中原粒细胞比例占0.，红系增生低下，占0.，成熟淋巴细胞占0.，全片巨核细胞大于个。流式细胞术分析免疫表型提示髓系表达(CD13、CD33、CD34阳性）。予FLAG方案（氟达拉滨30mg·m-2·d-1，第2~6天，阿糖胞苷1g·m-2·d-1；G-CSF5μg·kg-1·d-1，第1~6天）化疗。治疗1个疗程后复查骨髓象：增生明显活跃，粒系增生活跃，全片原始细胞占0.，红系增生低下，占0.，淋系占0.，全片巨核细胞大于个。患者拒绝酪氨酸激酶抑制剂（TKI）及造血干细胞移植等治疗，60d后死于多脏器功能衰竭。
讨论及文献复习
伴FGFR1重排的恶性血液肿瘤由Abruzzo等于年首次描述，国内最早于年由肖志坚等首次报道。Macdonald等总结其主要生物学特征为：①染色体涉及8p11异常；②常伴嗜酸细胞增多；③常有淋巴结肿大并伴有淋巴母细胞淋巴瘤；④短期内迅速进展为急性血病。年版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类将其命名为伴FGFR1异常的髓系和淋系肿瘤。由于对该类疾病缺乏足够认识，部分患者被诊断为不典型慢性髓性白血病、慢性粒-单核细胞白血病等而丧失最佳治疗时机。
FGFR1基因定位于染色体的8p11，其编码的FGFR1蛋白是受体酪氨酸激酶家族成员之一。FGFR1蛋内拥有胞外受体结合域、跨膜区和胞内酪氨酸激酶催化域，在非激活状态时以单体形式存在。已报道FGFR1的伙伴基因有14种，其中，最常见的为位于13p12的ZNF。ZNF含有5个重复的锌指基序、1个富含脯氨酸的结构域和1个核定位区域，FGFR1与ZNF融合后，失去了胞外受体结合域和跨膜单位，使融合蛋白转移到胞质中，ZNF19富脯氨酸结构域介导FGFR1的胞内部分二聚化，促使酪氨酸残基发生自身磷酸化，从而激活FGFR1的酪氨酸激酶活性，进一步激活下游PLC-γ、STAT1、STAT5、P13K和RAS/MAPK等多条信号传导途径，促进细胞增殖，抑制凋亡，导致细胞恶性转化。
BCR-FGFR1融合基因相对罕见，Roumiantsev等证实BCR的位酪氨酸可以通过结合GrB2调节蛋白，参与BCR-ABL的信号通路传导，以BCR-FGFR1基因转化小鼠为模型，发现该转基因小鼠出现类似人类EMS的骨髓异常增模型，发现该转基因小鼠出现类似人类EMS的骨髓异常增殖表现。与ZNF-FGFR1不同的是，伴BCR-FGFR1融合基因的患者往往不同时合并淋巴母细胞淋巴瘤。目前，共检索到14例伴BCR-FGFR1融合基因的EMS病例，发病年龄不一，往往很快出现白血病转化，但并非所有患者均伴有嗜酸细胞增多，且多转化为急性淋巴细胞白血病，仅1例转化为急性髓系内血病并在诊断9个月后死于疾病进展本例患者确诊后仅6个月死亡。
慢性期EMS常以羟基尿、干扰素及TKI等药物治疗，但效果欠佳。EMS急变后往往对常规化疗耐药，伊马替尼对EMS患者并未显示治疗优势。针对FGFR1的TKI是目前研究的热点。N-苯甲酰十字孢碱(PKC)是一种针对FGFR1的小分子多靶点TKI，能够抑制下游通路的激活和ZNF-FGFR1基因转化的Ba/F3细胞株增殖，延长EMS模型小鼠的生存期，对1例EMS患者应用PKC后，能有效抑制内细胞升高及淋巴结肿大超过6个月，直到该患者接受造血干细胞移植。另一种TKIDovitinib通过抑制融合基因FGFR1激酶和下游通路活性，有效抑制转染ZNF-FGFR1和BCR-FGFR1的Ba/F3细胞增殖，也可抑制FGFR1OP2-FGFR1阳性的EMS原代细胞KG-1的增殖和生长并促进其凋亡第三代TKIPonatinib通过抑制CUX1-FGFR1激酶和下游通路活性，有效抑制转染CUX1-FGFR1融合基因的Ba/F3细胞株生长，促进其凋亡，且治疗指数/非毒性范围大于Dovitinib。Dong等用1种小分子拮抗剂阻断促进存活的信号并诱导Ba/F3细胞株的凋亡。尽管新的分子靶向药物的研制为EMS的治疗提供了新的选择，但疗效仍需要更多的试验加以证实，目前仍未得到FDA批准进入临床使用。异基因造血干细胞移植是目前唯一有潜在治愈可能的治疗手段，但接受造血干细胞移植及未接受移植治疗患者的中位生存时间分別仅为24（6~46）个月和12（0~60）个月，且由于患者年龄、身体状况及供者等因素限制，仅有少数患者最终能接受移植治疗。
总之，EMS是一种罕见的血液系统侵袭性血液肿瘤，有独特的临床及实验室特点，其致病机制尚未完全阐明，疑似EMS应行细胞遗传学及分子生物学等检测以及早诊断，研发针对FGFR1的靶向治疗药物可能会为治疗EMS带来希望。
来源：中华血液学杂志
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