医院肺/胃肠内科周春花
男性患者，60岁，因咳嗽、咳痰1个月余，于年10月17日就诊我科。
体格检查：PS=1，全身浅表淋巴结未扪及肿大；双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；心腹查体无异常。
-10-15PET-CT示：右肺下叶糖代谢增高占位，考虑肺癌。右肺门和纵膈淋巴结转移，双肺多发转移。
-10-15支气管镜活检，病理回示：低分化腺癌。
EGFR基因检测：EGFRexon21LR
原发性支气管肺癌，右肺周围型，低分化腺癌cT4N2M1aIVa双肺转移。
EGFRexon21LR、ALK未知。
治疗方案：一代EGFR-TKI
治疗时间：-10
疗效评价：PR
-10-15（用药1年）胸腹部CT示：右肺肿块较前增大，双肺结节同前；头部MR正常；患者未诉特殊不适。
缓慢进展后继续使用：一代EGFR-TKI
-05-22（用药31个月）咳嗽咳痰加重、右肋部疼痛1周门诊就诊。体格检查：PS=1，全身浅表淋巴结未及；右下肺叩诊浊音，右下肺呼吸音低，未及明显干湿罗音；心、腹、神经系统查体阴性。
-05-24胸腹CT示：右下肺肿块较前增大，余双肺结节同前。右侧胸腔积液，肝右叶肿块，考虑转移瘤。头部MR、骨扫描正常。
-05-24疗效评价：PD
-05-26行右下肺肿块穿刺活检，病理回报：倾向腺癌。
NGS基因检测：EGFRexon21LR、TM（+）
治疗方案：奥希替尼80mgqd
治疗时间：-06-05
-07-23：气促较前加重
-07-23B超：右侧胸腔8～12肋可见片状回声区，最大深度mm。胸腔置管引流出血性液体ml，胸水中找到肿瘤细胞。
-07-27CT（胸腔引流后）：右下肺肿块、肝右叶结节较前缩小，余肺结节同前。
-07-29治疗方案：奥希替尼80mgqd+贝伐珠单抗15mg/kgQ21d
-10、-01、-04复查CT均提示肺部肿块及肝脏结节同前，少量胸腔积液。
疗效评价：PR
-05-24服药前。
-07-27奥希替尼服药1个月余CT（胸腔引流后）：右下肺肿块、肝右叶结节缩小。
-04-11胸腹CT示：肺部肿块及肝脏结节同前，少量胸腔积液。
-06气促、乏力较前加重.
-06-24胸腹CT：右下肺肿块增大，右侧叶间胸膜结节增大，肝脏结节同前，头部MR：正常。
疗效评价：PD
-07-18行右下肺肿块穿刺活检，病理回报：腺癌，分化较差
NGS基因检测：EGFRexon21LR
患者治疗策略一览专家点评何勇教授
陆军医院呼吸内科
对于EGFR突变型晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，第一代EGFR-TKI已经获批为标准一线治疗。然而，尽管患者最初对EGFR-TKI治疗敏感，但继发性耐药仍无法避免，成为临床迫切需要解决的问题。通过AURA系列研究充分证实，第三代、不可逆性EGFR-TKI奥希替尼可选择性地抑制EGFR敏感突变与TM耐药突变，被推荐用于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在TM突变阳性的晚期NSCLC患者。
本例患者初始组织学活检显示EGFR21外显子缺失突变，使用一代TKI治疗31个月后发生肝转移。再次经组织学活检证实存在EGFRTM突变，因此应用奥希替尼治疗。胸腔引流后，患者肺部、肝部肿块明显缩小，取得了较为满意的临床疗效。值得强调的是，在一代TKI治疗出现缓慢进展的过程中，应该行再次活检，如果检出TM，患者是不能从继续使用一代TKI治疗中获益的。另外，针对本例EGFR21LR伴EGFRTM突变的耐药患者，奥希替尼联合贝伐珠单抗对疾病具有很好的疗效。说明抗血管生成治疗对TKI有一定的协同增效作用。
然而，耐药问题不可避免，疾病再次进展后，再经组织学活检发现EGFRTM突变消失。目前，奥希替尼继发性耐药机制主要包括CS突变、HER-2扩增、MET扩增、MAPK1扩增、RAS信号通路激活以及NSCLC向SCLC的组织学转换等，其中TM消失亦是奥希替尼耐药的机制。临床上对于部分耐药机制的患者采取针对性的治疗策略（比如联用相应激活通路的抑制剂），仍然可能取得良好的疗效，因此，再次活检明确耐药机制是非常重要的。但是对于TM消失所致的这类患者，采用何种方法克服TM耐药尚需要更多的研究。
值得注意的是，分子靶向药物虽然高效低毒，但并非每个晚期NSCLC患者都能从中获益，晚期NSCLC患者在接受分子靶向治疗前，首先必须进行基因检测，明确分子分型，根据分子分型选择靶向药物，才能实现肺癌的精准治疗。另外，也需要强调，不仅对初治的患者要进行检测，已接受TKI治疗的EGFR敏感突变NSCLC患者耐药后更应进行基因检测，从而制定下一步的治疗策略。国内外权威指南明确指出，组织标本检测是金标准，血液样本检测可作为有效补充。因此，在疾病的治疗过程中提高全程管理的意识，实现驱动基因和耐药机制的多基因和动态监测，是指导晚期NSCLC患者靶向用药的关键，是实现肺癌个体化精准治疗的关键。
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