目前，免疫治疗和靶向治疗已成为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的重要治疗手段。虽然随着靶点的发现和相关靶向药物的研发，少见驱动基因突变患者陆续迎来了靶向治疗的曙光，但是临床可及性较差仍是棘手的问题。因此，免疫治疗仍然是少见驱动基因突变患者不可或缺的治疗选择。医院陈含笑医生本次带来的HER外显子插入突变晚期肺腺癌病例分享，一线和维持治疗采取信迪利单抗联合化疗，最佳疗效达部分缓解（PR），缓解持续时间（DoR）超过24个月。特别邀请赵军教授进行分析点评，以飨读者。
病例分享
陈含笑医学博士医院胸部肿瘤内一科主治医师
专业方向为肺癌及其他胸部恶性肿瘤的内科综合治疗
在LungCancer、CancerBiomarkers等杂志发表多篇SCI，目前参与多项临床研究的开展
病史
患者女，60岁，因无明显诱因出现左颈部淋巴结肿大1月余就诊。
检查结果：
病理组织活检：
行左颈部淋巴结穿刺活检：左颈部淋巴结转移性腺癌。
影像学检查：
完善颈胸腹盆腔CT检查提示：右中肺肿块（36mm×27mm），考虑肺癌可能大；右肺多发结节（12mm×11mm），考虑肺癌或不典型腺瘤样增生；左侧颈后三角区、双侧锁骨上、双侧气管食管沟、纵膈2、4/7区及双肺门多发淋巴结（23mm×13mm），考虑转移；左侧肾上腺增粗，左侧肾上腺内侧支小结节，不除外转移。
基因检测：
EGFR/KRAS/BRAF/ALK野生型，HER外显子插入突变（c._dup,p.G_Pdup,13.7%）。PD-L1TPS未测。
查体：
T：36.6℃，P：79次/分，R：18次/分，BP：/97mmHg，ECOGPS评分：0分，可触及左锁骨上淋巴结，质硬、无压痛，大小约2cm×1cm。心率79次/分，心律齐整，未闻及明显额外心音。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。双下肢不肿。
临床诊断
右肺中叶腺癌，T4N3M1bⅣa期，右肺上叶转移，双肺门、纵隔、双锁骨上淋巴结转移，颈部淋巴结转移，左肾上腺转移，高血压病1级。
治疗
年3月8日至年5月10日，行一线第1~4周期培美曲塞（mg/m2，q3w）+顺铂（75mg/m2，q3w）+信迪利单抗（mg，q3w）治疗。治疗2周期后疗效评价为疾病稳定（SD），4周期后疗效评效PR，较基线时肿瘤体积缩小31.2%。
随后，行培美曲塞联合信迪利单抗维持治疗至今，一线和维持治疗共计33周期，最佳疗效PR，末次疗效评价维持PR，DoR24个月。
不良反应方面，年6月3日化验提示患者出现甲状腺功能减退，考虑为免疫相关不良反应（irAE），分级为1级。年6月14日口服左甲状腺素钠片半片，qd；年6月22日改为1片，qd，口服持续至年8月8日；年8月9日加量至1.25片，qd。
病例小结
本文报道了一例HER外显子插入突变晚期肺腺癌病例，因目前针对HER外显子插入突变的靶向药物可及性较差，故采用一线信迪利单抗+化疗。患者一线治疗4周期获得PR，后续维持治疗至今仍维持PR，持久缓解超多24个月。在共计33周期的治疗期间，患者出现甲状腺功能减退，通过口服左甲状腺素钠片，irAE可控可耐受。
专家点评
赵军教授医院胸部肿瘤中心副主任
胸部肿瘤内一科副主任主任医师副教授硕导
肿瘤内科教研室主任
伦理委员会副主任委员
医院肿瘤内科主任
北京医学奖励基金会肺癌青年专家委员会主任委员
北京肿瘤学会肺癌专委会副主任委员
北京抗癌协会早癌筛查专委会肺癌学组组长
中国医师协会肿瘤多学科诊疗专业委员会委员
中国抗癌协会呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
国家技术标准创新基地医疗健康大数据专业委员会委员
中国肺癌杂志青年编委
肿瘤防治研究杂志编委
中国肿瘤临床杂志审稿专家
ChineseJournalofCancerResearch审稿专家
NSCLC中HER2突变发生率约为2%~3%，属于NSCLC的罕见突变。HER2突变NSCLC患者预后较差，化疗疗效不佳，目前还缺乏一线标准治疗方案。
免疫治疗已经彻底改变了晚期NSCLC的治疗格局，而免疫治疗对HER外显子插入突变的疗效还不确定。JournalofThoracicOncology（JTO）上发表的一项研究探索了携带罕见突变NSCLC患者接受免疫治疗的疗效。例患者中，23例为HER2突变，其中PD-L1阳性为17%，阴性为17%，剩余65%未知，所有患者均接受免疫治疗单药作为二线或二线以上治疗。客观缓解率（ORR）为27.3%，疾病控制率（DCR）为50%，中位DoR为15.2个月，中位无进展生存（PFS）为2.2个月，中位总生存时间（OS）为20.4个月，而其中以PD-L1表达阳性患者疗效更优。因此，对于靶向治疗不可及或治疗失败的患者，免疫治疗的疗效和未经选择的NSCLC患者相似，不失为携带罕见突变患者的治疗选择。
信迪利单抗注射液是礼来制药和信达生物制药在中国共同合作研发的创新PD-1抑制剂。在信迪利单抗治疗EGFR/ALK阴性晚期非鳞NSCLC的随机对照Ⅲ期ORIENT-11研究中，信迪利单抗+培美曲塞和铂类较安慰剂+化疗组显著延长了PFS，两组的中位PFS分别为8.9个月和5.0个月（HR=0.，P＜0.），OS数据还不成熟，OS风险比（HR）达到0.，显示出延长患者OS的趋势。安全性可控，和既往报道一致。ORIENT-11研究证实信迪利单抗联合方案可以使中国晚期非鳞NSCLC患者的进展或死亡风险显著降低52%，为中国患者的一线免疫联合治疗增添了循证医学证据。研究结果在年世界肺癌大会（WCLC）上口头报告，并荣登肺癌权威国际期刊JTO，得到了国内外肺癌专家学者的一致认可。基于此结果，信迪利单抗已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合培美曲塞和铂类化疗用于非鳞NSCLC患者的一线治疗，成为晚期非鳞NSCLC患者的一线标准方案。同时，信迪利单抗是具有国际品质的PD-1抑制剂，目前已经在欧洲和美国获得了孤儿药的资格，有望走向国际，成为国人的骄傲。随着药物进入医保和慈善项目的开展，信迪利单抗的可及性将大大提高，成为中国晚期非鳞NSCLC患者的一线治疗选择之一，造福更多肺癌患者。
当前病例中，患者接受信迪利单抗+化疗达到PR，DoR已经超过2年，疗效卓越而持久。不良反应轻微，出现1级甲状腺功能减退，激素替代治疗后控制良好。可见，免疫治疗联合化疗可能是携带少见突变患者潜在获益的一个治疗选择，有必要开展进一步研究进行确认。
而针对HER2突变NSCLC的靶向药物和抗体耦联药物（ADC）的探索也在不断进行中。波奇替尼，吡咯替尼，T-DM1和TrastuzumabDeruxtecan（DS-）已经取得了初步疗效，为此类患者带来了新的治疗希望。
参考文献1.ZhouJetal.Clinicalout
