沙利度胺联合干扰素、IL-2治疗复发难治AML患者2例
魏旭东
目前对于复发难治急性髓系白血病(AML)仍缺乏有效治疗手段。我们应用沙利度胺联合干扰素、IL-2诱导治疗复发难治AML患者2例，取得较好疗效，现报道如下。
病例资料
例一
女，59岁，因“间断发热、乏力1个月余”于年8月29日入我院就诊。患者1个月余前无明显诱因出现间断发热，体温波动在38℃左右，伴乏力，活动后加重。医院予抗感染治疗，效果差。继而出现鼻出血、齿龈出血及双下肢皮疹，为进一步诊治转入我院。患者既往体健，无特殊病史及毒物、放射性物质接触史，家族史无特殊。
入院查体：体温38.2℃，中度贫血貌，皮肤黏膜散在出血点、瘀斑，全身浅表淋巴结未触及明显肿大，胸骨压痛明显，双肺呼吸音略粗，未闻及干湿啰音，腹软，无压痛、反跳痛及腹肌紧张，肝、脾肋缘下未触及，双下肢无水肿，生理反射存在，病理反射未引出。血常规：WBC1.95x/L、HGB65g/L、PLT90x/L；血ALT13U/L、AST20U/L；尿素氮(BUN)4mmol/L，肌酐(Cr)51μmol/L。胸部CT：双肺纹理增粗并可见散在“斑片状”密度影；外周血细胞形态：白细胞计数减低，粒系比例偏低，淋巴细胞比例偏高。骨髓象：有核细胞增生明显活跃，粒系增生活跃，原始粒细胞占0.，过氧化物酶染色(POX)阳性。流式细胞术检测免疫表型：异常细胞群约占44.26%，共同表达CD、CD33、CD34、HLA-DR、CD13，部分表达MPO、CD9，不表达CD7、CD10、CD19,CD20、cCD79a、CD22、CD14、CD56。染色体核型：46，XX[20]；WT1拷贝数/ABL拷贝数：2%；C-kit、FLT3-ITD/TKD、NPM均阴性。
临床诊断：①肺部感染；②AML-M2a。予以抗感染治疗并于年9月1日起予以CHAG(阿克拉霉素20mg，第1~4天；高三尖杉酯碱2mg/d，第1~6天；阿糖胞苷25mg/d每12h1次，皮下注射，第1~14天；G-CSFμg/d，第1~14天)方案诱导治疗。
10月4日复查血常规：WBC3.25x/L、HGB72g/L、PLTx/L；骨髓象：有核细胞增生明活跃，原始粒细胞占0.。10月4日起予以DA(柔红霉素40mg/d、第1~3天；阿糖胞苷mg/d、第1~7天）方案巩同治疗，治疗结束患者血常规恢复缓慢并再次出现肺部感染。11月8日复查血常规：WBC1.72x/L，HGB90g/L、PLT48x/L；骨髓象：有核细胞增生活跃，原始粒细胞占0.；WT1拷贝数/AB拷贝数：0.7%。11月12日再次予以CHAG方案诱导强化治疗，12月16日复查血常规：WBC1.54x/L、HGB79g/L、PLT50x/L；骨髓象：有核细胞增生活跃，原始粒细胞0.。年1月2日血常规：WBC1.99x/L、HGB95g/L、PLT57x/L；血ALTU/L、AST73U/L；BUN6.6mmol/L；Cr29μmol/L；骨髓象：有核细胞增生活跃，原始粒细胞占0.；WT1拷贝数/AB拷贝数：5%，提示复发。
年1月4日予以沙利度胺mg，每晚口服1次；干扰素α-2b万U，皮下注射，隔日1次；IL-万U，皮下注射，每日1次。1月20日复查骨髓象：有核细胞增生减低，原始粒细胞0.。2月5日复查血常规：WBC2.01x/L、HGB97g/L、PLT25x/L；血ALT39U/L、AST42U/L；BUN3.10mmol/L；Cr36μmol/L；骨髓象：有核细胞增生明显活跃，原始粒细胞占0.。2月14日复查骨髓象：有核细胞增生活跃，原始粒细胞占0.。期间患者病情平稳，多次复查骨髓象均处于完全缓解期。6月12日复查骨髓象：有核细胞增生活跃，原始粒细胞占0.；WT1拷贝数/ABL拷贝数：1%。目前仍予以沙利度胺联合干扰素、IL-2治疗中，患者病情平稳。
例二
男，40岁，因“间断发热、鼻出血1个月余”于年10月13日入院。患者1个月余前无明显诱因出现间断发热，体温波动在38℃左右，伴鼻出血。医院予以抗感染治疗，效果差。患者出现乏力及齿龈出血，为进一步诊治转入我院。患者既往体健，曾捐献造血干细胞，无特殊病史及毒物、放射性物质接触史，家族史无特殊。
入院查体：体温38.0℃，轻度贫血貌，皮肤黏膜无出血及黄染，全身浅表淋巴结未触及明显肿大，胸骨压痛明显，双肺呼吸音略粗，未闻及干湿啰音，腹软，无压痛、反跳痛及腹肌紧张，肝、脾肋缘下未触及，双下肢无水肿，生理反射存在，病理反射未引出。血常规：WBC52.41x/L、HGB85g/L、PLT51x/L；血ALT18U/L，AST19U/L；BUN5.1mmol/L，Cr70μmol/L；外周血细胞形态：原始粒细胞占0.。
骨髓象：有核细胞增生明活跃，粒系增生明显活跃，原始粒细胞占0.，POX阳性。流式细胞术检测免疫表型：异常细胞群约占12.8%，共同表达CD33、CD34、HLA-DR、CD13，部分表达CD，弱表达cMPO，不表达CD7、CD10、CD19、CD20、cCD79a、CD14、CD56。染色体核：46，XY[20]；WT1拷贝数/ABL拷贝数：4%；AML-ETO、BCR-ABL，均阴性；C-kit、FLT3-TKD、NPM均阴性；FLT3-ITD阳性。
临床诊断：①肺部感染；②AML-M2a伴FLT3-ITD阳性。予以抗感染治疗并于10月15日予以DA方案（柔红霉素60mg/d，第1~3天；阿糖胞苷mg/d，第1~7天)诱导治疗。10月22日复查骨髓象：有核细胞增生活跃，原始粒细胞占0.，追加阿糖胞苷mg/d，第1~3天。
11月3日复查骨髓象：有核细胞增生明活跃，原始粒细胞占0.。11月7日予以IA方案(盐酸伊达比星15mg/d，第1~3天；阿糖胞苷mg每12h1次，第1~5天)再次诱导治疗。11月11日复查骨髓象：有核细胞增生活跃，原始粒细胞占0.。11月12日追加CHG方案（高三尖杉酯碱2mg/d，第1~9天；阿糖胞苷25mg每12h1次，皮下注射，第1~9天；G-CSFμg/d，第1~9天），12月2日骨髓象：有核细胞增生活跃，原始粒细胞占0.，治疗结束患者血常规恢复缓慢，并发皮肤软组织感染。12月16日骨髓象：有核细胞增生活跃，原始粒细胞占0.。12月21日起予以索拉非尼mg每日2次，联合CHAG方案治疗。年1月10日骨髓象：有核细胞增生活跃，原始粒细胞占0.，治疗结束患者血常规恢复缓慢并发肺部感染。
年2月7日血常规：WBC2.42x/L、HGB80g/L、PLT28x/L；血ALT18U/L，AST13U/L；BUN3.30mmol/L，Cr62μmol/L；骨髓象：有核细胞增生明显活跃，原始粒细胞占0.。2月9日起在索拉非尼治疗基础上，予以沙利度胺片mg，每晚1次；口服干扰素α-2b万U，皮下注射，隔日1次；IL-万U，皮下注射，每日1次。2月22日复查骨髓象：有核细胞增生略减低，原始粒细胞占0.。3月3日复查骨髓象：有核细胞增生减低，原始粒细胞占0.。3月25日复查骨髓象：有核细胞增生极度减低，原始粒细胞占0.。4月20日行同胞HLA全相合异基因造血干细胞移植，目前患者血常规正常，6月2日复查骨髓象：有核细胞增生活跃，原始粒细胞占0.。
讨论
化疗及造血干细胞移植是急性白血病的标准治疗方法，随着治疗技术及方案的不断进展，其治疗效果不断提高。虽然复发难治AML缓解率低、病死率高、预后差，但由于FLAG、CHAG等方案及靶向药物得以应用，其缓解率也有所提高。然而，对于不能耐受强烈化疗及无条件行骨髓移植的复发难治AML患者，如何选择合适的治疗方案成为棘手问题。目前随着分子生物学的发展，各种免疫因子不断应用于临床，也进一步提局了血液病的临床疗效，同时也为白血病免疫生物治疗提供了可能。
免疫逃逸及抗肿瘤免疫是决定肿瘤是否发生的重要平衡机制，且细胞免疫和体液免疫共同承担免疫监视作用，血细胞免疫则是抗肿瘤免疫的主要方面；T淋巴细胞在细胞免疫和体液免疫方面均具有重要作用，尤其是细胞毒性T淋巴细胞(CTL)在抑制肿瘤发生、生长、迁移中所起到的关键作用，同时T细胞亚群平衡也为正常免疫应答提供保障。而恰恰AML患者T细胞亚群功能及数量异常，从而导致免疫监控机制受损，致异常克隆细胞过度增殖、分化受阻及凋亡抑制。另外，近期研究表明急性F1血病细胞能够合成、分泌血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(b-FGF)等正性血管生成调控因子，促进血管生成从而为白血病细胞的生长提供能量。因此，如何选择一种既能通过提高CTL活性从而增强抗白血病作用，又通过抑制白血病细胞血管形成、促进凋亡而取得较好诱导治疗效果的细胞免疫综合治疗方法则尤为重要。
随着AML发病机制逐渐明确，使许多药物用于临床诱导治疗AML成为可能。Blum等及Fehniger等在各自研究中均发现来那度胺单药及联合阿糖胞苷对难治性AML有一定疗效。D’Amato等报道沙利度胺可降低VEGF、b-FGF等血管生长因子产生，改变肿瘤生长微环境，从而起到抗肿瘤作用沙利度胺还可抑制NF-KB转录因子活性，诱导肿瘤细胞凋亡另外还能够通过提高CTL活性，诱导分泌干扰素及IL-2，增强抗肿瘤能力。IFNα-2b通过调节T、B淋巴细胞免疫活性，增强CTL、巨噬细胞及NK细胞的活性，从而起到抗增殖、免疫调节及诱导凋亡作用，同时Charak等％发现IFN-α可著增强IL-2体外激活的细胞毒作用，而起到净化残留病作用。IL-2作为T细胞生长因子，能够促进CTL淋巴细胞、自然杀伤细胞等细胞增殖，提高其产生干扰素水平及诱导多种杀伤细胞的活性，从而具有干扰肿瘤代谢、抑制增长，促进凋亡作用。
我们报道的两例患者根据诱导、巩同及再次诱导方案选择、疗效及复发时间综合评估为复发难治性AML。考虑患者体质差，化疗后血常规恢复缓慢并伴随其他并发症，幼稚细胞增殖性高、凋亡率低，对化疗药物敏感度下降及难以耐受高强度化疗等特点，同时结合前期利用沙利度胺联合干扰素治疗难治复发套细胞性淋巴瘤的成功经验，我们采用沙利度胺联合干扰素、IL-2免疫综合方案诱导治疗例1患者，1个月后复查骨髓提示增生明显活跃，原始粒细胞比例由0.降至0.，且目前患者达完全缓解后已正常生活5个月余，且血常规恢复、残留病相关指标逐渐降低。FLT3-ITD阳性AML具有高白细胞、难缓解、易复发及预后差等特点，而例2患者在长期服用索拉非尼且接受多次大剂量化疗复发的基础上，联合利用沙利度胺、干扰素、IL-2治疗，1个月后复查骨髓象提示增生极度减低，原始粒细胞比例由0.降至0.，患者达到骨髓学完全缓解，血常规虽未完全恢复，但为行同胞HLA全相合异基因造血干细胞移植争取了时机。同时两例患者治疗期间均未发生明从肝肾不良反应及重症感染。沙利度胺联合干扰素、IL-2治疗复发难治性AML国际上未见报道，对此两例患者疗效的肯定，使得复发难治AML患者免疫治疗成为一种可能，但仍需扩大样本量进一步论证疗效、不良反应并优化方案组合，同时对于此几种药物联合应用的协同机制尚需进一步研究。
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